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          服務熱線

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          Tet-uPA小鼠

          基本信息

          品系名稱:B6.Cg-Tg(tetO- Alb- uPA)1 Vst /Vst

          常用名: Tet-uPATg小鼠; Tet-uPA小鼠

          背景:C57BL/6NCrl

          毛色:黑色

          鑒定方法:黑色


          品系建立:

          Tet-uPA小鼠是肝臟特異表達的Alb啟動子/增強子驅動的rtTA基因和TRE-uPA基因片段轉入小鼠建立的Tet-On調控的uPA轉基因小鼠,在Dox誘導下uPA在肝臟表達,可引起肝損傷(如圖1所示)。維通達建立的Tet-uPA小鼠品系是由混合背景的轉基因首建鼠與C57BL/6NCRL小鼠回交10代獲得的。Tet-uPA小鼠的優點是小鼠在未誘導時呈健康狀態,在Dox給藥誘導時才出現肝損傷,而且可以通過Dox的劑量控制肝損傷程度。

          2006年,維通達研究人員構建了TRE-uPA 轉基因小鼠和Alb-rtTA轉基因小鼠,然后交配獲得了Alb-rtTA/TRE-uPA雙陽性小鼠;通過Dox誘導,在該小鼠中檢測到了uPA表達和肝損傷[1]。維通達技術人員將Alb-rtTA/TRE-uPA雙陽性小鼠連續8代回交到C57BL/6 NCrl,2018年獲得Tet-uPA B6小鼠。


          模型特征

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          圖1 uPA基因在肝細胞的可調控表達。

           


          繁育信息

          交配方式:純合擴繁

          日糧信息:SPF 繁殖鼠糧

          平均產子數:6

          繁育周期(周):32


          基因型鑒定信息

          基因

          引物

          序列(5---3)

          產物大小

          uPA

          uPA-F

          GTCGAGTAGGCGTGTACGGT

          400bp(positive)

          uPA-R

          CCATTTCCATGATAGCAGGT

          rtTA

          rtTA-F

          GCTCCAGATGGCAAACATACGC

          640bp(positive)

          rtTA-R

          TTCCTCCAATACGCAGCCCAGT


          表型

          Tet-uPA B6小鼠,可以在任何時間用Dox誘導肝損傷。此前研究發現,小鼠肝臟特異性過表達尿激酶型纖溶酶原激活蛋白(urokinase-type plasminogen activator,uPA)可引起肝細胞壞死,即uPA轉基因小鼠可以作為肝損傷模型。但是uPA轉基因鼠的缺點是死亡率高,難于繁殖。北京維通達公司開發了可調控的更接近生理性條件的肝損傷模型Tet-uPA轉基因小鼠。這種小鼠轉入了兩個基因片段,一段是Alb-rtTA,一段是TRE-uPA,構成在肝細胞內特異表達的Tet-On系統調控的uPA轉基因結構。Tet-uPA小鼠在不誘導的情況下是完全健康狀態,可以正常繁殖;當用四環素類藥物Dox誘導時,uPA在肝細胞內表達,引起肝損傷。既可以用高劑量Dox誘導產生急性肝損傷甚至肝衰竭的表型,也可以用較低劑量持續誘導成為慢性肝損傷。在合適的時間窗口誘導uPA表達,并結合高脂飲食,Tet-uPA小鼠可以誘導成非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝癌模型。因而Tet-uPA小鼠是肝損傷機理研究、保肝藥物和NASH藥物藥效評價的理想模型。

          目前業界認為最好NASH和肝癌小鼠模型是DIAMOND模型和MUP-uPA模型,而Tet-uPA比MUP-uPA小鼠更具優勢,因為MUP-uPA小鼠是在接近成體時(5、6周齡)表達uPA,窗口期有一定限制,而Tet-uPA小鼠可以在任意時期誘導uPA的表達。


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          B6.Tet-uPA小鼠注射Dox(100mg/kg)后血清ALT/AST

           


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          B6.Tet-uPA誘導肝損傷并HDF飼喂3個月,可以誘導類似于人的NASH模型


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          天狼猩紅染色                    HE染色


          應用領域

          1.急慢性肝損傷模型等相關研究。

          2.NASH模型、肝癌模型、以及藥物安全性評估等相關研究。


          參考文獻

          1.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.

          2.Preclinical Models for Studying NASH-Driven HCC: How Useful Are They?Cell Metabolism 29, January 8, 2019


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